DNA中配对的碱基所占空间的不对称性，使双螺旋结构形成了大、小两条沟槽。DNA -蛋白的非共价特异性作用依赖于对氢键和疏水相互作用的碱基识别，和对全局和局部的形状识别，这些主要发生在DNA大沟和小沟中。

受大自然分子模型启发，我院超分子配位化学研究所李丹教授和韩山师范学院才红教授合作，以tRNA反密码子中重要的生物碱次黄嘌呤和1,3,5-苯三羧酸为配体，成功地合成了一例新型的生物金属有机框架BioMOF (记为ZnBTCHx)。ZnBTCHx具有类似于DNA的周期性沟槽结构，可作为特异性选择识别色氨酸的活性位点。

单晶结构分析表明，色氨酸的大小和形状与ZnBTCHx匹配，紧贴在大沟槽中，氨基酸侧链嵌入小沟槽，并引起主体框架局部形状自适应性的改变（如下图所示）。研究团队利用等温滴定量热法（ITC）进行主客体化学研究，发现L型色氨酸通过一个有利的放热途径与ZnBTCHx进行主客体相互作用，自发过程主要是由焓驱动。D型色氨酸的ITC实验在相同的条件下进行，其自发过程主要是由熵效应引起。

ZnBTCHx框架局部形状的改变产生了对L型和D型色氨酸特异性的识别。L型色氨酸的吲哚基团与BTC配体平行排列，形成明显的π -π相互作用，而D型色氨酸的吲哚基团与BTC距离较远，这可能导致会影响吸附的动力学。作者通过分子动力学（MD）、几何优化和密度泛函理论（DFT）进行了研究。利用MD模拟扩散过程，采用GFN-FF方法粗略定位客体位置和构象，模拟结果表明，L和D型色氨酸的构象随C-C单键自由旋转，有很大的机会通过氢键和/或π-π/C-H ‧‧‧π相互作用与配体结合。主体框架的大小沟对色氨酸的扩散及结合行为影响很大，两个D型色氨酸比L型色氨酸排列更紧密，扩散速率更慢；而且通过DFT计算得到L型色氨酸比D型色氨酸的结合能大，这与前面的实验结论一致。

在此基础上，作者尝试进行了分离L和D型色氨酸的实验。通过手性高效液相色谱法检测混合L和D型色氨酸的吸附实验，结果发现ZnBTCHx优先吸附L-色氨酸。生命是一个非平衡的开放系统，需要不断地从环境中吸收负熵来抵消自身熵的增加。因此，以熵增加驱动为主的D型色氨酸通过熵补偿来降低焓变，在生命体系中是不受欢迎的。

此前，该研究团队开发了一系列BioMOF作为研究平台，模拟DNA碱基对与客体分子相互作用，在分子层次研究超分子识别机制，例如，基于腺嘌呤的BioMOF作为反应器模拟DNA中A-T碱基对的识别作用（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 10454-10459），模拟甲醛致DNA-蛋白质交联（Chem. Sci. 2022, 13, 4813-4820; Mater. Chem. Front. 2021, 5, 2416-2424）等。这些研究为生物体系中分子识别模型的构建和药物靶点的设计提供借鉴，也为药物设计、仿生催化和尖端生物医学激发新思路。

原文连接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c03326